2013. június 5.

Az antibiotikum-rezisztencia változása és újabb szakmai ajánlások

Az antibiotikum-rezisztencia változása és újabb szakmai ajánlások

A Helicobacter pylori az orvostudomány jelenkori történetének talán egyik legfontosabb felfedezése, ami az emésztőrendszer betegségeinek kutatásában addig soha nem látott méretű érdeklődést és vizsgálatsorozatot indított el. Cikkünkben bemutatjuk a Maastrichti IV/Firenzei Konszenzus Riport által rögzített kezelési elveket.

Több mint száz éve ismert, hogy bizonyos betegségekben a gyomorban spirális baktériumok vannak jelen. Az igazi felfedezést az 1983-as év hozta, amikor ausztrál kutatóknak (Marshall és Warren) sikerült kitenyészteniük az akkor még Campylobacter pyloridisnek elnevezett baktériumot. Neve csak később lett Helicobacter pylori (HP), mivel ez a kórokozó az egyéb campylobacterektől öt fontos jellemzőben különbözik, ezért önálló baktériumcsoportba sorolták. A Helicobacter pylorin kívül ebbe a csoportba már több mint 10 altípus tartozik. Barry Marshall belgyógyász és gasztroenterológus orvos önkísérletben bizonyította a baktérium betegséget okozó hatását.

A baktérium 2,5-3 µm hosszúságú és 0,5-1 µm átmérőjű, ívben enyhén meghajlított vagy spirálisan megcsavarodott, feji részén 1-7 ostorral rendelkező, mozgékony kórokozó. Csak az emberi gyomor nyálkahártyáján képes szaporodni, inaktív formában azonban az állóvizekben, a földön, egyes állatok (pl. majom, macska, újabb közlések alapján feltételezhető a kutya és a sertés is) szervezetében évekig életképes maradhat.

A felfedezés az emésztőrendszer betegségeinek kutatásában eddig soha nem látott nagyságú érdeklődést és vizsgálatsorozatot indított el, melyre jellemző, hogy az elmúlt szűk másfél évtized alatt több mint 10 000 tudományos közlemény, több tucat könyv jelent meg a témakörben.

A fenti megállapítások, melyeket 1998-ban a Springer Kiadó gondozásában megjelent Beteg Oktató Könyvemben írtam, lényegében a mai napig helytállóak. A HP jelentőségét bizonyítja, hogy J. Robin Warren és Barry J. Marshall, a két ausztrál tudós 2005-ben orvosi-élettani Nobel-díjat kapott a felfedezéséért és a gyomor betegségeiben játszott szerepének tisztázásáért.
Szakmai protokoll

Magyarországon az utolsó máig is érvényes szakmai protokollt ebben a témakörben 2008-ban adták ki. Ebben a dokumentumban többek között a következő megállapítások szerepelnek: A HP elsődleges rezervoárja az emberi gyomor. Másodlagos rezervoár a szájüreg (dentális plakk, nyelvhát), valószínűleg a gastrooesophagealis reflux okozta intermittáló kolonizáció révén. A hazai HP-prevalencia a fejlett és fejlődő országok fertőzöttségéhez képest köztes helyen van (20–30 éves korosztály: 45–50%, 50–60 éves korosztály: 65–70%). A HP antibiotikus rezisztenciája kérdésében a dokumentum a következőket írja: Szerzett rezisztencia alakulhat ki a terápiában jelenleg használt szerekkel kapcsolatban (különösen a metronidazollal és a klaritromycinnel szemben), a rezisztens törzsek száma világszerte emelkedik. A rezisztencia vizsgálatára a minimális gátló koncentrációt (MIC) meghatározó módszerek az elfogadottak, a korongdiffúziós módszer nem alkalmazható. A második eradikációs kudarc után szükség van a rezisztenciavizsgálatra.
Kit indokolt kezelni HP-fertőzöttség esetén?

Erősen javasolt az eradikációs kezelés az alábbi kórképekben, bizonyított HP-pozitivitás esetén:
1. Nyombél- és gyomorfekély aktív szaka, vérző fekély (a hemosztázis biztosítása és a vérzés megszűnése után – a (protonpumpagátló) PPI-kezelés HP-pozitív esetben a vérzés megállításában hatásosabb, mint HP-negatív esetben), perforáló fekély (a sebészeti ellátás után), fekélybetegség krónikus, akár tünetmentes szakaszában is.
2. A gyomor alacsony malignitású (E1 stádium) MALT limfómája
3. Atrófiás gasztritisz
4. Gyomorkarcinóma reszekciója után
5. Gyomorkarcinómás beteg első fokú rokonai
6. A beteg saját kérésére

Ajánlott az eradikáció az alábbi, bizonytalan HP-pozitív kórképekben:
1 Funkcionális diszpepszia
2 GERD tartós PPI- és/vagy nagy dózisú H2RA-kezelésének megkezdésekor
3 NSAID-kezelés megkezdése előtt
A gyógyszeres kezelés módszerei

Első vonalbeli eradikációs terápia (minimum 7 napig):
1. PPI 2× standard dózis + klaritromycin 500 mg 2× + amoxicillin 1000 mg 2×

2. PPI 2× standard dózis + klaritromycin 500 mg 2× + metronidazol 500 mg 2× (ez a penicillinallergiás betegeknél az elsőként választandó módszer)

Második vonalbeli eradikációs terápia (minimum 7 napig):
PPI 2× standard dózis + bizmut-szubszalicilát/szubcitrát 120 mg 4× + metronidazol 500 mg 3× + tetracyclin 500 mg 4× (hazánkban a tetracyclin 500 mg-os kiszerelésben elérhető, jelenleg eradikációs kezelésre alkalmas gyári kiszerelésű bizmuttartalmú szer nem érhető el, a patikákban magisztrálisan bizmut-szubszalicilátot porban vagy pilulában lehet rendelni).

A dokumentum a kezelési stratégiákról is nyilatkozik:

A „test and treat” kezelési stratégia kizárólag 45 év alatt, tartósan diszpepsziás betegek körében javasolt. Ez az eljárás nem végezhető alarmtünetek esetén (fogyás, anémia, székletvér-pozitivitás, kóros laboreredmények stb.), ha a családi anamnézisben gyomorrák szerepel, továbbá NSAID-ot szedő betegek körében és reflux típusú predomináns panaszok esetén.

Szövődménymentes nyombélfekély esetén a sikeres eradikációs kezelés után további PPI-kezelés nem szükséges, de ez mindig individuális döntés eredménye legyen, mivel a betegek 10-30 százalékában a perzisztáló panaszok indokolják a kiterjesztett savszekréció-gátló kezelést.

Eradikációt indokló kórképek esetén, bizonyított HP-pozitivitás esetén háziorvos, belgyógyász és gasztroenterológus egyaránt végezhet eradikációs kezelést. Sikertelen első vonalbeli kezelés után mindenképpen javasolt gasztroenterológussal történő konzultáció.

Második vonalbeli sikertelen eradikációs kezelés után lehetőség szerint antibiotikum-rezisztencia vizsgálata végzendő. Ha ez nem lehetséges, gasztroenterológus egyénileg mérlegelje a további eradikációs kezelés szükségességét.

A „search and treat” stratégia elsősorban az olyan betegek körében indokolt, akik kórtörténetében peptikus fekély szerepel, és tartós vagy intermittáló savszekréció-gátló kezelésben részesülnek.

A tünetmentes populáció általános HP-szűrése jelenleg nem indokolt.

A HP-eradikáció után minden esetben célszerű az eradikáció sikerességét ellenőrizni, erre nem invazív módszerként Magyarországon elérhető a C13/C14 ureakilégzési teszt, illetve újabban a széklet-HP-antitest kimutatása. Gyomorfekély vagy szövődményes nyombélfekély esetében a HP-eradikáció sikerességének ellenőrzésére gyomortükrözés és ennek kapcsán szövettan vagy ureázgyorsteszt alkalmazása szükséges (a fekély gyógyulásának kimutatására, esetleges malignus elfajulás kizárására) – ezekben az esetekben a gasztroszkópia mellőzése súlyos következményekkel járhat!
Maastrichti IV/Firenzei Konszenzus Riport

A 2010-ben keletkezett Maastrichti IV/Firenzei Konszenzus Riport a Helicobacter pylori-fertőzéssel kapcsolatos európai álláspontot és kezelési elveket rögzíti. 24 ország 44 gasztroenterológusa 3 munkacsoportban foglalkozott a témával:

1. Indikációk és kontraindikációk a diagnózisban és a kezelésben fókuszálva a nem savas diszpepsziára, a NSAID-szerek és az aszpirin használatára, a gastrooesophagelais reflux betegségre és a fertőzés extragasztrointesztinális manifesztációira.

2. Diagnosztikus tesztek és kezelés a HP-fertőzésben.

3 A gyomorrák és egyéb komplikációk prevenciója.

Számunkra az a legfontosabb kérdés, hogy a diagnózis és a kezelés javallatában történt-e az eddigiekhez képest változás, illetve milyen új kezelési metódusok, új szerek bevezetését javasolják, illetve az antibiotikum-rezisztens törzsek szaporodása miatt milyen kezelési taktikák kerültek az európai ajánlásba.

A diagnózissal és kezeléssel foglalkozó részben deklarálták, hogy ahol a HP-incidencia magas, a lakosság több mint 20 százaléka fertőzött, ott a diszpepsziás esetekben indokolt a „test and treat” vizsgálati metódus (ez a 2008-as hazai protokollban már lényegében szerepelt), de kiemelik, hogy az idősebb életkor és az alarmírozó tünetek jelenléte esetén az ilyen jellegű vizsgálati és kezelési stratégia alkalmazása tilos.

A „test and treat” stratégiánál javasolják, hogy nem invazív módszerrel történjen a vizsgálat, de a C13/C14 UBT tesztet és a széklet monoklonális HP-antigén meghatározását javasolják a szerológiai gyorstesztekkel szemben.

Újból megerősítették, hogy a HP-státusz nincs befolyással a GERD-tünetekre, az eradikációs kezelés nem rontja a GERD-et. A sikeres HP-eradikáció csökkenti a NSAID-ok okozta gasztrointesztinális vérzések kockázatát. A HP-pozitív egyénekben a hosszan tartó PPI-kezelés elősegítheti az atrófiás gasztritisz kialakulását, a HP-eradikáció után a long-term PPI-kezelés mellett a gasztritiszek javulhatnak, az atrófiás gasztritisz kialakulásának rizikója csökken, ugyanakkor arra nincsen evidencia, hogy a HP-eradikáció után a hosszan tartó PPI-kezelés csökkentené a gyomorrák kialakulásának rizikóját.

Új javaslat, hogy a C13/C14 ureakilégzési tesztet és a széklet-antigénvizsgálatot egyenértékűnek tartják, és hangsúlyozzák, hogy a tesztek alkalmazása előtt az antibiotikum-kezelést már 4 héttel előbb abba kell hagyni, míg a PPI- és H2RA-kezelést 2 hétig kell szüneteltetni, különben fals negatív eredmény születhet. Továbbra is leírják, hogy a szerológiai tesztek nem alkalmasak az eradikáció sikerességének megítélésére, mivel az antitestek a sikeres eradikáció után akár fél-egy évig is jelen lehetnek a keringésben.

A Maastrichti IV/Firenzei Konszenzus Riport kijelenti, hogy a kezelésben alkalmazható új gyógyszerek nem kerültek felfedezésre, de rávilágítanak, hogy a kezelési stratégiát meg kell változtatni az antibiotikum-rezisztens törzsek gyakoribbá válása miatt. Európában 1998-ban a klaritromycin-rezisztens törzsek 9 százalékot adtak ki, 2009-re a ráta 17,6 százalékra nőtt. Több közép-, nyugat- és kelet-európai országban a klaritromycin-rezisztencia 20 százalék feletti, saját vizsgálatainkban 2010-ben 500 HP-pozitív beteg között FISH-vizsgálattal 18 százalékban találtunk klaritromycin-rezisztens törzseket. Az észak-európai államokban a klaritromycin-rezisztencia továbbra is 10 százalék alatt van. A metronidazol-rezisztencia már régóta ismert, Magyarországon 30 százalék feletti, ezért metronidazol helyett inidazolszármazékok (Tinidazol) adását javasoljuk 2×500 mg napi dózisban. Új gyógyszerként jelenik meg a világirodalmi közlésekben a levofloxacin 2×500 mg napi adagban, ennek rezisztenciarátája nem ismert. A 20 százaléknyi klaritromycin-rezisztens törzs esetében elsődleges kezelésnek a bizmuttartalmú négyes kezelést javasolják, ennek hiányában a szekvenciális kezelést vagy a bizmut nélküli négyes kezelést. Az alacsony rezisztenciájú országokban elsődleges kezelésként továbbra is a PPI-klaritromycin-amoxicillin (penicillinallergia esetén az amoxicillin helyet tinidazol) jön szóba.

Néhány szó a szekvenciális kezelésről

Az első 5 napban PPI 2 dózisban (pl. pantoprazol 2×40 mg), 2×1000 mg amoxicillin, a második 5 napban PPI 2 dózisban, 2×500 mg klaritromycin és 2×500 mg tinidazol (klaritromycin helyett 2×500 mg levofloxacin adása is megpróbálható). A szekvenciális kezelés előnye, hogy a rövidebb ideig alkalmazott antibiotikumok kevesebb mellékhatást okoznak, mivel a gyógyszerek hatása még 1-2 nappal tovább is fennáll, mint ameddig adjuk, így a 6–8. napon 3 antibiotikum együttes hatása érvényesülhet. Mivel a kezelés nem egyhangú, viszonylag gyorsan változnak a gyógyszerek, a beteg-compliance is jobb.

A nem bizmuttartalmú négyes kezelésben 7–10 napig adunk PPI-t 2 dózisban, 2×500 mg klaritromycint, 2×1000 mg amoxicillint és 2×500 mg tinidazolt.

A konszenzusriport külön kitér a probiotikumok alkalmazásának kettős előnyére az eradikációs kezeléssel párhuzamosan, és a kezelés befejezése után még 7–14 napos probiotikus kúrát javasol. Egyik előny: az antibiotikumok mellékhatásának csökkentése, illetve kivédése, a másik előny, hogy főleg a lactobacilusoknak a HP-ra bakteriosztatikus hatásuk is van. Saját gyakorlatunkban már 5 éve minden eradikációs kezelés mellé alkalmazunk probiotikus kezelést, és az előző 5 évhez képest az eradikációs kezelés mellékhatásai több mint 50 százalékkal csökkentek.

A konszenzusriport érdekes felvetése, hogy a PPI dózisának emelésével (napi dózis 2× helyett 4×), az eradikációs ráta 10-15 százalékkal is növekedhet, ezt főleg a 3. és 4. kezelésnél, a fenti újdonságok bevetésével együtt alkalmazhatjuk, de ezen kezelés indikációját gasztroenterológus szakorvos állítsa fel.

Összefoglalás

A klaritromycin-rezisztens törzsek szaporodásával, a magas klaritromycin-rezisztencia incidenciájú területeken első vonalbeli kezelésként a nem bizmuttartalmú négyes terápia és a szekvenciális terápia kerül előtérbe, mivel hazánkban gyári kiszerelésű bizmuttartalmú gyógyszer nem elérhető. A kezelést, ha tehetjük, egészítsük ki probiotikus terápiával, mert így csökkenthetők a mellékhatások és nőhet az eradikációs ráta. A magas metronidazol-rezisztencia miatt a tinidazol alkalmazása egész Európában előtérbe került. Két sikertelen eradikációs próbálkozás után konzultáljunk gasztroenterológussal, és amennyiben elérhető, végeztessünk antibiotikumrezisztencia-vizsgálatot. Az eradikáció sikerességének ellenőrzésére elsősorban nem invazív módszert használjunk (C13/C14 ureakilégzési teszt, széklet monoklonális antigén teszt), a szerológiai vizsgálat az eradikáció sikerességének igazolására nem alkalmas. Gyomorfekély vagy szövődményes nyombélfekély esetén az eradikációs sikert csak gasztroszkópia révén (hisztológia, gyors ureázteszt vagy tenyésztés) lehet lemérni, ilyenkor a fekély gyógyulását is kontrollálhatjuk, illetve a gyomorfekély hegéből vett biopsziákkal a malignus elfajulást is ki tudjuk zárni.

Az eredeti cikk a Medical Tribune című orvosi szaklapban jelent meg.